유전자 변이와 항암제 내성의 연관성 증명 전이암, 전이 중 돌연변이 및 진화 발생
유전자 변이와 항암제 내성의 연관성 증명 전이암, 전이 중 돌연변이 및 진화 발생
  • 김민립 기자
  • 승인 2019.03.18 13:32
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복막전이재발암클리닉 이원석 교수 연구팀, 유전체 분석을 통해 밝혀내

 

국내 연구진이 전이된 암의 유전자 변화를 증명, 전이암의 항암제 반응 차이를 규명했다. 따라서 전이암의 경우 유전체 분석을 통해 항암치료의 반응성을 사전에 확인할 필요가 있는 것으로 드러났다. 

가천대 길병원 복막전이재발암클리닉 이원석 교수(외과)가 JACKSON laboratory의 미국계 한국 병리과 의사인 찰스 리(Charles Lee), GIST(광주과학기술원) 의생명공학과 박한수 교수 연구팀과 함께 암조직이 전이 과정에서 진화적 유전적 변이를 일으켜, 결국 생체 내에서 항암치료 반응의 차이를 유발한다고 밝혔다. 

이번 연구결과는 미국암학회(AACR)가 발행하는 상위 5% 학술지인 클리니컬 캔서 리서치(Clinical Cancer Research) 2019년 1월 자 인터넷판(online first)에 게재됐다.

그 동안 전이암 환자의 항암치료에 대한 내성 및 재발 예측이 어려웠다. 실제 대장암 전이 환자의 경우 항암치료에 대한 예측이 어려워 생존율이 17%로 매우 낮았다. 따라서 대부분 암 치료보다는 생존기간 중 삶의 질을 높이고, 생존기간 연장에 집중하고 있는 실정이다. 

하지만, 이번 연구는 전이암 환자의 조직 부위별로 유전체분석을 통해 항암치료에 대한 반응성을 치료 전에 확인할 필요가 있음을 시사하고 있다. 

이원석 교수는 “최근 전세계적으로 정밀의료에 대한 관심이 높아지고 있는 가운데, 이번 연구는 환자의 유전체를 확인해 적절한 치료법을 선택할 수 있게 한다는 점에서 암 환자의 국가 의료비용을 낮추는 효과가 있으며 환자의 생존율 향상에도 도움이 될 것”이라고 말했다.

암 치료의 발전에도 불구하고, 많은 환자들은 여전히 치료에 실패해 암이 진행되고 재발 및 전이되고 있다. 암조직은 특히 전이되는 과정에서 진화적 돌연변이가 발생하는데, 이때 유전적 변화가 갖는 임상적 의미는 아직 구체적으로 알려지지 않았다.

실험은 우선 대장암에 걸린 환자의 원발암과 다발성 전이 부위의 전이암을 체취한 후 각각을 마우스에 이식해 이뤄졌다. 이후 환자 유래 이종이식 마우스와 원발부위/전이부위의 유전자 분석 및 전이암에서의 유전자 분석 및 표적치료제의 약물저항성(ERBB2 inhibitor/PIK3CAinhibitor) 여부를 확인했다.

즉 암 전이 과정에서 획득한 돌연변이 또는 유전자 발현의 변화가 실제 생체 내에서 항암치료 내성이나 치료 반응에 다양한 차이로 이어질 수 있음을 환자 유래 이종이식 마우스모델을 통해 밝힌 것이다. 

연구팀은 29명의 원발암(샘플 29) 및 전이암(샘플 47)을 전체엑솜염기서열분석(whole exome sequencing)해 원발암이 전이되는 동안 진화적으로 전사체적 및 후성적 변화를 보임을 확인했다. 

이중 5명의 다발성 전이군은 사이클론 분석기(SciClone analysis)로 분석한 결과, 원발암이 간, 난소, 복막 등으로 원격전이가 이뤄진 경우, 임파절 등으로 국소전이가 이뤄진 경우에 비해 유전적으로 뚜렷이 구분되는 서브클론(subclone)이 역동적으로 변화한 것으로 나타났다. 

☞ 전사체(transcriptomic) : 발현된 모든 RNA의 총합을 뜻한다. 전사체가 주는 의미는 유전자들의 기능을 총체적으로 네트워크로 이해할 수 있는 기본 자료와 분석 방법을 제공한다.

☞ 후성유전학(epigenetic) : DNA의 염기서열이 변화하지 않는 상태에서 이뤄지는 유전자 발현의 조절인 후성유전적 유전자 발현 조절을 연구하는 유전학이다. 

이원석 교수는 “이번 연구로 전이암은 그 과정에서 많은 유전적 변화를 보이고, 실제 항암치료 내성이나 치료 반응의 차이로 연결될 수 있음을 밝혀냈다”며 “따라서 대장암 치료를 위해서는 암조직이 전이되면서 원발암 조직과 비교해 클론이 변화할 수 있기 때문에 전이된 조직의 항암치료제 반응 차이를 반드시 고려해야 할 것”이라고 말했다.

한편, 이번 연구는 이원석 교수와 박한수 교수 외에도 서울대학교 의과대학 김종일, 조성엽 교수가 함께 참여했다. 

김민립 기자


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